Oltre la miocardite linfocitaria

Il presente contributo nasce dal bisogno di ampliare il discorso che s’era già iniziato descrivendo i nuovi criteri di Seaport per la miocardite linfocitaria. Bisogna precisare pertanto che quanto descritto in quella sede è sempre riferito alla miocardite linfocitaria; tuttavia, come è noto, la miocardite non è solo linfocitaria ma è rappresentata anche da altri istotipi, ai quali è pure necessario rendere giustizia descrittiva (oltre ad avere implicazioni di carattere diagnostico, prognostico e forense). La miocardite linfocitaria, già trattata in precedente contributo con riferimento ai criteri Seaport, in questa sede non verrà pertanto ripresa.

Gli altri istotipi, a cui è presentemente necessario fare riferimento, sono:

Miocardite eosinofila

Caratterizzata da un infiltrato predominante di eosinofili, è frequentemente associata a reazioni di ipersensibilità a farmaci (clozapina, penicillina, sulfonamidi, idroclorotiazide), vaccinazioni, sindromi ipereosinofile, sindrome di Churg-Strauss o infezioni parassitarie. Una forma particolarmente aggressiva è la miocardite eosinofila necrotizzante acuta, con esordio fulminante, produzione massiva di eosinofili citotossici, necrosi miocardica estesa, trombosi del microcircolo e vasculite necrotizzante dei piccoli vasi — quest’ultima considerata reperto assai specifico. La mortalità o la necessità di trapianto raggiungono il 50%, con durata media dei sintomi di circa quattro giorni [1].

Miocardite a cellule giganti (MCG).

 Forma rara ma estremamente aggressiva, colpisce prevalentemente adulti giovani e di mezza età. L’infiltrato è pleomorfo e denso, con cellule giganti multinucleate ai margini delle aree di necrosi, linfociti, eosinofili abbondanti e macrofagi, in assenza di granulomi ben formati — carattere che la distingue dalla sarcoidosi cardiaca. La necrosi miocitaria è estesa e diffusa. Senza immunosoppressione basata su ciclosporina o terapia meccanica di supporto, la prognosi è infausta con morte o necessità di trapianto entro il primo anno [1].

Sarcoidosi cardiaca (miocardite granulomatosa)

Presenta granulomi non caseificanti a cellule giganti, ben delimitati e di forma rotondeggiante, con cellule epitelioidi, linfociti e fibrosi estesa. La necrosi miocitaria è scarsa, a differenza della miocardite a cellule giganti. I granulomi si localizzano preferenzialmente nel setto interventricolare superiore e possono estendersi nel grasso epicardico — reperto mai presente nella MCG. Il coinvolgimento del sistema di conduzione è responsabile di blocchi atrioventricolari e morte improvvisa. È nella maggior parte dei casi una manifestazione di sarcoidosi sistemica, sebbene forme isolate cardiache esistano. Il decorso è più indolente rispetto alla MCG con prognosi relativamente migliore [1].

Miocardite tossica.

Presenta un infiltrato interstiziale misto — macrofagi, neutrofili, eosinofili, linfociti — con scarsa necrosi miocitaria ma frequente presenza di necrosi a bande di contrazione, espressione del danno catecolaminergico. L’infiltrato è più denso nell’interstizio ed in sede perivascolare che non in rapporto diretto ai miociti. Può essere causata da farmaci (antracicline, ciclofosfamide, cocaina, amfetamine), metalli pesanti, tossine biologiche o da fenomeni di ipertensione endocranica con rilascio massivo di catecolamine. Le stesse alterazioni si osservano nei feocromocitomi secernenti [1].

Miocardite neutrofila

Caratterizzata da infiltrato diffuso di neutrofili nel miocardio, è solitamente una complicanza grave di batteriemia e sepsi, con Staphylococcus aureus quale agente eziologico più comune. I neutrofili formano trappole extracellulari (NETs) che facilitano la fagocitosi batterica, ma il processo determina la formazione di ascessi miocardici multifocali con necrosi estesa. Richiede cautela diagnostica autoptica: l’infarto subendocardico da ipoperfusione terminale e i fenomeni necrotici da rianimazione prolungata producono anch’essi infiltrati neutrofili che non devono essere erroneamente interpretati come miocardite [1]

A tal proposito breve digressione merita, soprattutto per gli aspetti che riveste in ambito forense, la diagnosi differenziale tra la forma neutrofila di miocardite e l’infarto del miocardio.

Miocardite neutrofila e diagnosi differenziale con l’infarto del miocardio

La miocardite neutrofila condivide con l’infarto miocardico acuto una serie di caratteristiche che rendono la diagnosi differenziale tra le due condizioni uno dei problemi più delicati in istopatologia forense.

Sul piano istologico, entrambe le condizioni presentano necrosi miocitaria accompagnata da infiltrato di neutrofili polimorfonucleati. Nell’infarto, tale infiltrato rappresenta la risposta tissutale alla necrosi ischemica: compare nelle prime ore, raggiunge il picco intorno al secondo-terzo giorno e si esaurisce progressivamente con la sostituzione fibrosa. Nella miocardite neutrofila, l’infiltrato è invece l’espressione primaria del danno infiammatorio su base settica, anche con formazione di ascessi multifocali. La distinzione morfologica non è sempre agevole su sezioni H&E standard, specie in campioni autoptici prelevati in fasi intermedie del processo [1].

Sul piano macroscopico, la difficoltà si amplifica ulteriormente. La miocardite può presentare aree pallide o emorragiche nel miocardio che mimano visivamente un infarto.

Sul piano topografico, il criterio distributivo è il più utile per la diagnosi differenziale. L’infarto miocardico segue il territorio di irrorazione di una specifica arteria coronaria, producendo necrosi di distribuzione segmentale che si sviluppa preferenzialmente dal subendocardio verso l’esterno secondo un pattern coronarico-dipendente. La miocardite, al contrario, presenta tipicamente una distribuzione non coronarica: diffusa, a chiazze, mediomurale o subepicardica, che non rispetta i confini vascolari [1].

Le insidie in ambito autoptico

Il caso più insidioso in ambito autoptico è specificamente segnalato da Sheppad [1]: la necrosi subendocardica da ipoperfusione e ipossia terminale — frequente reperto nei decessi per cause diverse, incluse le stesse miocarditi fulminanti nelle fasi terminali — produce necrosi miocitaria localizzata negli strati subendocardici accompagnata da infiltrato polimorfonucleato. Questo reperto, assolutamente aspecifico, non deve essere interpretato come miocardite primitiva. L’autrice ammonisce esplicitamente: «L’infarto subendocardico con necrosi dei miociti nelle aree subendocardiche associata a un infiltrato di neutrofili polimorfonucleati è dovuto a ipoperfusione/ipossia terminale e non deve essere erroneamente interpretato come miocardite.» [1].

Un ulteriore elemento di confusione è rappresentato dalle alterazioni infiammatorie diffuse osservabili in soggetti sottoposti a manovre rianimatorie prolungate con sopravvivenza superiore alle 24 ore: in questi casi si sviluppano modificazioni infiammatorie miocardiche aspecifiche — macrofagi, neutrofili, edema interstiziale — che possono simulare una miocardite acuta diffusa e richiedono un’interpretazione estremamente prudente nel contesto clinico complessivo [1].

In sintesi, i criteri discriminanti da applicare sistematicamente sono: la distribuzione topografica delle lesioni (coronarica versus non coronarica), la presenza o assenza di ostruzione coronarica macroscopica e istologica, il contesto clinico-anamnestico (sepsi, batteriemia documentata versus sintomatologia di tipo ischemico), e la morfologia degli ascessi — reperto quest’ultimo altamente specifico per miocardite ad eziologia batterica [1].

Miocardite istiocitaria (Histiocytic Myocardial Inflammatory Disease — HMID): un’entità alla ricerca di una collocazione

La HMID è una variante rara e storicamente sottodiagnosticata di miocardite, definita da un infiltrato miocardico a netta predominanza istiocitaria — elementi cellulari CD68-positivi — con minima o assente componente linfocitaria e eosinofilica. 

La review di Basso sul New England Journal of Medicine del 2022 — la sintesi più autorevole e aggiornata disponibile sulla miocardite in letteratura — classifica gli istotipi rilevanti sotto il profilo diagnostico in linfocitaria, eosinofila, a cellule giganti e sarcoidosi cardiaca, corredandoli di immagini istologiche da biopsia endomiocardica [3]. La HMID non vi compare come entità autonoma. Questa assenza riflette lo stato reale della letteratura, in cui la forma istiocitaria rimane priva di criteri diagnostici consensuali, di collocazione stabile nelle classificazioni internazionali e di una casistica sufficiente per essere riconosciuta come categoria a sé stante nei grandi algoritmi clinici.

Per riflettere su questi aspetti si consiglia la stimolante lettura del recente case report di D’Anna et al. [3] ove gli autori sottolineano come la corretta interpretazione del caso — e il conseguente inquadramento medico-legale — sia stato possibile solo grazie all’impiego sistematico dell’immunoistochimica in sede autoptica: senza la colorazione CD68, l’infiltrato avrebbe potuto essere classificato come miocardite mononucleata aspecifica, con implicazioni diagnostiche e forensi ben diverse. Vale la pena osservare che i recenti criteri Seaport per la miocardite linfocitaria non rendono obbligatorio il ricorso all’immunoistochimica: una scelta che, alla luce di quanto discusso, appare destinata a generare dibattito. Il riconoscimento della HMID come entità distinta ha consentito di escludere ipotesi di ritardo diagnostico o errore terapeutico, restituendo al caso la sua natura di malattia acuta a decorso fulminante intrinsecamente non prevenibile nelle condizioni date [2].

In conclusione

La miocardite è una malattia che cambia faccia a seconda di chi la abita: linfociti, eosinofili, neutrofili, cellule giganti, macrofagi — ciascun istotipo con eziologia, prognosi e implicazioni forensi proprie. La miocardite istiocitaria, in particolare, ci ricorda che esistono ancora entità clinicamente reali e potenzialmente letali che la nosologia ufficiale non ha ancora deciso dove collocare: una condizione problematica per chi deve spiegare un decesso in sede giudiziaria senza poter contare su criteri condivisi. L’immunoistochimica sistematica in sede autoptica potrebbe essere decisiva per un corretto inquadramento diagnostico — e questo costituisce un punto critico aperto rispetto ai recenti criteri Seaport, per i quali il suo impiego non è obbligatorio.

Bibliografia

1. Sheppard MN. Myocarditis. In: Practical Cardiovascular Pathology. 3rd ed. Londra: CRC Press; 2022. pp. 207-239.
2. D’Anna T, Belmonte B, Orlando E, et al. Histiocytic myocarditis: A rare and complex cause of cardiogenic shock. Leg Med. 2026;81:102795.
3. Basso C. Myocarditis. N Engl J Med. 2022;387:1488-500.